Modellazione e predizione delle funzionalità della proteina AMBRA1
AMBRA1 è una proteina coinvolta sia nel meccanismo autofagico che nel sistema ubiquitina
proteasoma. Questa peculiarità è data dalla sua capacità di interagire con Beclin 1, da un lato e
con DDB1 nel complesso E3-Ubiquitina ligasi Cullin 4, dall’altro. La proteina AMBRA1 possiede tre
domini WD40 posti nella regione N-terminale, che ne mediano l’interazione con DDB1 ed una
vasta porzione definita intrinsecamente disordinata, che ne permette l’associazione a diversi
partners molecolari. A monte dei domini WD40, abbiamo recentemente identificato un residuo di
lisina sottoposto ad ubiquitinazione che sembra alterare la capacità di AMBRA1 di associarsi a
DBB1.
Attraverso questo progetto di tesi, ci proponiamo di implementare la predizione della struttura di
AMBRA1 in modo da poter costruire un modello computazionale in grado di descrivere come
l’ubiquitinazione identificata possa modulare l’affinità di legame tra AMBRA1 a DDB1 e,
conseguentemente, la capacità di AMBRA1 nel regolare sia l’autofagia che l’attività E3-ubiquitina
ligasi di Cullin 4. La tematica verrà affrontata utilizzando tecniche allo stato dell’arte della
Bioinformatica Strutturale come: creazione di modelli molecolari attraverso tecniche che fanno
uso di deep learning, docking molecolare, dinamica molecolare, tecniche di campionamento
avanzato. Le simulazioni effettuate potranno suggerire nuovi panorami sperimentali da affrontare
per la comprensione della complessa funzionalità di AMBRA1.
- Referenti scientifici del progetto di tirocinio
Prof. Mattia Falconi, PhD – e-mail: falconi@uniroma2.it
Dott.ssa Manuela Antonioli, PhD – e-mail: manuela.antonioli@uniroma2.it
Dott. Federico Iacovelli, PhD – e-mail: federico.iacovelli@uniroma2.it
Dott. Blasco Morozzo della Rocca, PhD – e-mail: blasco.morozzo.della.rocca@uniroma2.it